Habiendo terminado cuarto en la liga la temporada pasada, el Manchester United comenzó su campaña en la UEFA Champions League en la ronda de play-off. Como uno de los ocho clubes ingleses que se clasificaron para la competencia europea en la temporada 2014-15, el United recibió un adiós a la tercera ronda de la Copa de la Liga. El 6 de julio, en la semifinal de la competición contra España, Locatelli entró en sustitución de Nicolò Barella al final de la segunda parte del tiempo reglamentario; tras un empate 1-1 tras la prórroga, lanzó el primer penalti de Italia en la tanda de penaltis resultante, que detuvo Unai Simón, aunque finalmente Italia avanzó a la final por 4-2 en los penaltis. El Manchester United había sido sorteado en el mismo grupo que el CSKA de Moscú y el Wolfsburgo en 2009-10, mientras que se había enfrentado al PSV en la primera fase de grupos de la competición 2000-01. El United sufrió una sorprendente derrota ante el PSV en el primer partido cuando los anfitriones remontaron para ganar 2-1, luego de que Depay anotara el primer gol luego de su doblete contra el Club Brugge en los play-offs.
El 22 de febrero, el United jugó la quinta ronda como visitante en el Shrewsbury Town de la League One. El sorteo de los octavos de final, que se celebró el 26 de febrero, camiseta de japon enfrentó al United con su rival Liverpool en el primer encuentro europeo entre ambos equipos. Rooney anotó el primer gol desde fuera del área penal, pero George Thorne pronto empató. El Everton incorporó a Gerard Deulofeu, cuyo centro entró en la portería del United a través de un gol en propia puerta de Chris Smalling para igualar el marcador. El partido del United contra el Bournemouth se reorganizó para mediados de semana. En el minuto 24, el lateral izquierdo en forma del United, Luke Shaw, sufrió una fractura en la pierna en un desafío con Moreno, lo que lo mantuvo fuera durante seis meses. Stagecoach, que no dio una razón para la venta, ha administrado el sistema Metrolink desde 2007 y se retira a pesar de que le quedan seis años de contrato. Esta victoria dejó al United a solo un punto del Manchester City, cuarto clasificado. Esto significó que el United se quedó más atrás del City. Muchas ciudades del Reino Unido, la más importante, Sheffield, también conocida como la Ciudad del Acero, es famosa por sus asombrosas construcciones comerciales de acero.
El sorteo se realizó el 7 de diciembre de 2015, en el que el United empató en casa ante el Sheffield United de la League One. El sorteo de la fase de grupos se llevó a cabo el 25 de agosto de 2022 y los partidos se anunciaron dos días después. No debe haber menos de dos días naturales entre los partidos oficiales de un club. En la década de 1990, las tensiones entre las dos partes aumentaron. Con 10 minutos para el final, Jesse Lingard anotó el gol de la victoria para el United con una volea con el pie derecho, logrando así la 12.ª Copa FA del club. Los visitantes se adelantaron con un lanzamiento de falta de Dimitri Payet, y solo quedaban siete minutos cuando los anfitriones igualaron con un remate a bocajarro de Anthony Martial. Mientras que Messi aprovechó sus dos oportunidades para anotar y fue el hombre indiscutible del partido, Hazard lució letárgico y casual, sumergiéndose innecesariamente en su caja de trucos cuando tenía tiempo y espacio en la pelota. Las puntuaciones y los resultados enumeran el recuento de goles de España en primer lugar, la columna de puntuación indica la puntuación después de cada gol de Xavi. Nota: los números entre paréntesis son el orden de la lista oficial de descansos máximos.